Legame tra metabolismo del colesterolo, risposta infiammatoria e immunità innata
Sappiamo quanto siano di attualità, alle soglie dell’inverno ma soprattutto in tempi di Coronavirus, i discorsi che riguardano le infezioni virali e i sistemi messi in atto dal nostro sistema immunitario per combatterle.
Ma qual è il ruolo del colesterolo in tutto questo?
Uno studio pubblicato su Immunity dal team di Wang Hongyan del Shanghai Institute in collaborazione con il Prof. Wei Bin dell’Università di Shanghai ha mostrato il ruolo dei metaboliti del colesterolo nell’attivazione dell’immunità innata contro le infezioni. In caso di infezione virale, i macrofagi mostrano una ridotta sintesi del colesterolo accompagnata da una maggiore espressione dei geni antivirali, incluso l’interferone di tipo I (IFN-I), che può indurre l’accumulo di 25-idrossicolesterolo (25-HC) che blocca l’ingresso virale.
Al fine di trovare gli enzimi o i corrispondenti metaboliti del colesterolo naturale coinvolti nell’infezione antivirale, i ricercatori hanno esaminato geni espressi in modo differenziato nel tessuto epatico da pazienti infetti dal virus dell’epatite B e da topi infettati dal virus della stomatite vescicolare (VSV).
DHCR7 (7-dehydrocholesterol reductase) è un enzima che converte 7-dehydrocholesterol (7-DHC) in colesterolo. I pazienti portatori di mutazioni DHCR7 hanno ritardo mentale. Tuttavia, il ruolo di DHCR7 nell’immunità innata non è chiaro. Questo studio mostra che il knock-out del gene DHCR7 o il trattamento con un suo inibitore possono promuovere l’attivazione dell’IRF3 e la produzione di interferone di tipo I (IFNβ), per eliminare alcuni virus in vitro o in vivo.
In conclusione, questo studio rivela che entrambi gli inibitori del metabolita del colesterolo intermedio 7-DHC e dell’enzima DHCR7 promuovono la produzione di IFN-I e una risposta antivirale attivando AKT3 e IRF3.
Non è ancora del tutto chiaro se altri prodotti metabolici o enzimi associati al colesterolo regolino l’immunità innata. Tuttavia, questi risultati sono promettenti soprattutto per la possibilità di identificare nuovi target farmaceutici utili allo sviluppo di farmaci per il trattamento delle infezioni virali.
Anche se sembra esserci un ruolo buono dei metaboliti del colesterolo in tutto questo, una situazione di accumulo in eccesso di colesterolo nelle cellule e tra queste anche in quelle del sistema immunitario, in particolare linfociti e cellule dendritiche, ha al contrario un’azione negativa di alterazione della funzionalità di queste ultime con il conseguente innesco di una risposta infiammatoria anomala.
È quello che accade in molte malattie come quelle cardiovascolari, dove l’alterazione della risposta immunitaria causata dall’accumulo di colesterolo LDL sembra svolgere un ruolo determinante.
Per contrastare questo processo, l’organismo ha messo in campo dei meccanismi di protezione per rimuovere l’accumulo di colesterolo e facilitarne l’eliminazione. Parlando di trasporto inverso del colesterolo abbiamo già visto il ruolo delle apolipoproteine espresse sulla superficie delle HDL. Tra le varie proteine apolipoproteina fondamentali per controllare la quantità di colesterolo che si accumula nelle cellule, l’apolipoproteina E (ApoE) regola il livello di colesterolo nelle cellule dendritiche. La mancanza o un’alterazione della sua funzionalità di ApoE si traducono in un’iperreattività delle cellule dendritiche e, di conseguenza, della risposta infiammatoria e immunitaria mediata dai linfociti, che accompagnano le malattie cardiovascolari.
I risultati provenienti da queste ricerche confermano che individuare i meccanismi che controllano la mobilizzazione del colesterolo a livello delle cellule immunitarie rappresenta un promettente bersaglio terapeutico per controllare l’eccessiva risposta immunitaria.
Per ripassare un pò i meccanismi del trasporto inverso del colesterolo vi rimandiamo all’articolo del blog di Cholenor
