Il ruolo del colesterolo alto nei tessuti nella letalità da COVID19

Ci siamo preparati con vari articoli del blog di Cholenor a parlare di correlazione tra livelli di colesterolo e infezione da sindrome respiratoria acuta grave Coronavirus-2 (SARS-CoV-2). Abbiamo approfondito il trasporto inverso di colesterolo, l’alterazione della risposta immunitaria causata dall’accumulo di colesterolo LDL e il ruolo dei metaboliti del colesterolo nell’attivazione dell’immunità innata contro le infezioni.

Ma l’infettività di SARS-CoV-2 è anche, almeno in parte, colesterolo dipendente?

Ebbene si! Ora vediamo come.

Sono oggetto di studi intensi i meccanismi molecolari alla base dell’ingresso virale, che potrebbero in parte spiegare i motivi per cui la malattia risulta particolarmente grave negli anziani e in pazienti con condizioni croniche sottostanti, quali ipertensione, diabete, malattie cardiovascolari, alta esposizione a fumo di sigaretta.

SARS-CoV-2 entra nella cellula legandosi a recettore dell’enzima di conversione dell’angiotensinogeno 2 (ACE2). Alcuni studi mostrano che il caricamento delle cellule con il colesterolo utilizzando la proteina di trasporto del colesterolo apolipoproteina E (apoE) favorisce l’ingresso endocitico di SARS-CoV-2 pseudotipizzato.

Imaging ad alta risoluzione del punto di ingresso di SARS-CoV-2 con colesterolo alto mostrano un aumento del diametro virale di circa il 10% (fino a 100 nm) e il raddoppio del numero totale di punti di ingresso virali.

Il colesterolo, quindi, circolando in concomitanza di ACE2 fino ai siti a cui SARS-CoV-2 si aggancia per entrare nella cellula, ne aumenta e rafforza il legame alla superficie cellulare.

Diminuire il colesterolo cellulare ha l’effetto opposto. Sulla base di questi risultati e del carico noto di colesterolo nel tessuto periferico durante invecchiamento e infiammazione, sono stati costruiti modelli di letalità del COVID19 negli anziani e nelle persone con malattie croniche colesterolo-dipendenti. Poiché il colesterolo aumenta con età e stati infiammatori (ad esempio in concomitanza di fumo e diabete), SARS-CoV-2  trova una superficie cellulare favorevole e ottimale al suo ingresso.

SARS-CoV-2 ha almeno tre meccanismi colesterolo-dipendenti che contribuiscono e ne modulano l’infettività:

• La dimensione e il numero di siti di ingresso nella cellula
• La capacità di attacco del recettore dipendente dall’esposizione lipidica della superficie cellulare
• Le proteasi che si attivano per l’inserimento di SARS-CoV-2 nella membrana cellulare attraverso meccanismi di traslocazione proteica (diffusione laterale in zattere lipidiche).

Il modello suggerisce che i livelli elevati di colesterolo da tenere in considerazione sono quelli nei tessuti, non nel sangue.

La maggior parte delle diagnosi cliniche di colesterolo sono fatte analizzando campioni di sangue; tuttavia i livello ematici non sono necessariamente indicativi di quelli nei tessuti. Questa differenza è particolarmente vera nell’infiammazione cronica in cui il colesterolo nel sangue è basso a causa dell’inibizione di proteine di efflusso di colesterolo nel tessuto periferico, dove, invece, i livelli di colesterolo rimangono alti. In pazienti COVID19 molto gravi sono stati trovati livelli alti colesterolo nei monociti, il che è del tutto coerente con la presenza di un carico di colesterolo alto nei tessuti durante l’infiammazione cronica.