Il colesterolo buono alleato contro i tumori
In genere associamo il colesterolo alle malattie cardiovascolari. A sorpresa, alcuni studi chiariscono come il colesterolo “buono” HDL ha un ruolo non solo come fattore protettivo dall’infarto ma è anche per colpire alcuni tipi di tumori refrattari alle terapie, in particolare tumori ematologici e solidi, quali mieloma multiplo, osteosarcoma, carcinoma polmonare.
Negli ultimi anni è diventato sempre più chiaro che i tumori devono essere combattuti sfruttando non solo la chemioterapia tradizionale, ma anche anche le potenzialità del sistema immunitario. Il sistema immunitario si è finemente evoluto per proteggere la specie umana dall’aggressione di microbi, virus o altri patogeni, ma allo stesso tempo anche come sistema di controllo interno che garantisce il funzionamento dell’organismo proteggendolo attraverso un’azione definita di immunosorveglianza.
La molecola ABCA1, nota solo per il suo ruolo nel metabolismo del colesterolo, svolge un ruolo importante nel regolare l’attivazione dei linfociti gammadelta. Questa scoperta ha aperto nuove prospettive nello sviluppo dei protocolli di immunoterapia con i linfociti gammadelta nei tumori del sangue e mette in evidenza l’esistenza di rapporti molto stretti tra immunità e metabolismo del colesterolo.
Vediamo come!
I meccanismi di attivazione dei linfociti T Vγ9Vδ2 nel microambiente tumorale
Parlando di trasporto inverso del colesterolo (https://www.cholenor.com/il-trasporto-inverso-del-colesterolo/) abbiamo spiegato i precursori delle HDL, che espongono sulla loro superficie apoproteine (principalmente ApoA-I), che legano la proteina ABCA1, uno specifico canale posto sulla membrana cellulare, attraverso cui il colesterolo in eccesso viene fatto fuoriuscire dalla cellula. La coppia ApoA-I/ABCA1 non fa uscire solo il colesterolo. Tra i lipidi trasportati, l’IPP (isopentenil pirofosfato) è particolarmente interessante perché in grado di attivare specifici linfociti T (i linfociti T Vγ9Vδ2) con spiccate attitudini anti-batteriche e anti-tumorali.
Lo dimostra il lavoro pubblicato nel 2017 su Nature Communications, condotto presso il Laboratorio di Immunologia dei Tumori del Sangue del Prof. Massimo Massaia e il Laboratorio di Biochimica Cellulare della Prof.ssa Chiara Riganti dell’Università degli Studi di Torino, con il contributo determinante delle Dr.ssa Barbara Castella e della Dr.ssa Joanna Kopecka.
Sfruttando lo stesso meccanismo basato sull’interazione di Apo-AI e ABCA1, altre cellule del sistema immunitario (nello specifico macrofagi e cellule dendritiche) possono rimuovere il colesterolo in eccesso dai tessuti, prevenendo la formazione di placche aterosclerotiche. Ma la cosa interessante è che, se infiltranti un tessuto tumorale, queste cellule possono far arrivare l’IPP prodotto al loro interno al recettore dei linfociti T Vγ9Vδ2, stimolando la loro attivazione contro le cellule tumorali.
Alcuni tumori sono ricchi e altri sono poveri di ABCA1. I primi sono grossi esportatori di colesterolo e di IPP, e sono ben riconosciuti dai linfociti T Vγ9Vδ2 così il sistema immunitario li elimina facilmente, mentre i tumori poveri di ABCA1 esportano poco colesterolo e poco IPP, e non sono in grado di attivare i linfociti T Vγ9Vδ2, pertanto possono eludere la sorveglianza immunitaria e progredire.
L’obiettivo successivo, quindi, è stato quello di tentare di innalzare i livelli di ABCA1 in questi tipi di tumori.
Poiché l’attivazione di ABCA1 dipende dai livelli intracellulari di IPP, prodotto nella via di sintesi del colesterolo, per aumentare i livelli intracellulari di IPP, favorendo quindi l’attivazione di ABCA1, possono essere usati farmaci della famiglia degli aminobisfosfonati, già impiegati per il trattamento dell’osteoporosi e delle metastasi ossee. Ma gli aminobisfosfonati sono captati avidamente dal tessuto osseo e la quantità di farmaco che arriva nel tessuto tumorale è minima. Per aggirare questo problema, in collaborazione con il Prof. Giuseppe De Rosa dell’Università Federico II di Napoli, sono state sintetizzate nanoparticelle lipidiche cariche di aminobisfosfonati, caratterizzate da una capacità di accumularsi molto più spiccata nel tessuto tumorale che nel tessuto scheletrico. Ma funzionano davvero questi “magic bullets”?
Modelli preclinici di osteosarcomi privi di ABCA1, molto aggressivi e molto refrattari al riconoscimento del sistema immunitario. Mostrano che questi “magic bullets“ aumentano significaticamente i livelli di IPP e di ABCA1 nelle cellule tumorali, favorendo l’efflusso di IPP e l’azione anti-tumorale dei linfociti T Vγ9Vδ2, con conseguente rallentamento della crescita tumorale.
Tumori che sfuggivano al riconoscimento da parte del sistema immunitario sono stato, pertanto, trasformati in tumori ben riconoscibili e più facilmente controllabili!
