Quali sono i fattori di rischio dell’aterosclerosi? Approfondiamoli!

Alcuni fattori tendono a raggrupparsi nella sindrome metabolica, che comprende obesità addominale, dislipidemia aterogenica, ipertensione, insulino-resistenza, stato protrombotico e stato proinfiammatorio nei pazienti sedentari. L’insulino-resistenza non è sinonimo di sindrome metabolica, ma può esserne la chiave eziologica.

Dislipidemie: livelli elevati di colesterolo totale o di lipoproteine a bassa densità LDL o livelli ridotti di lipoproteine ad alta densità HDL

Nelle dislipidemie aumentano i processi di captazione subendoteliale e di ossidazione delle LDL; i lipidi ossidati stimolano la sintesi di molecole di adesione e di citochine infiammatorie e possono avere potere antigenico, stimolando la risposta immunitaria T-mediata e l’infiammazione nella parete arteriosa. Anche se in precedenza si riteneva che le lipoproteine ad alta densità (HDL) proteggessero dall’aterosclerosi attraverso il trasporto inverso di colesterolo e trasportando enzimi antiossidanti, che possono degradare e neutralizzare i lipidi ossidati, recenti evidenze da studi randomizzati e genetici suggeriscono un ruolo molto meno importante per le lipoproteine ad alta densità nell’aterogenesi. Il ruolo dell’ipertrigliceridemia nell’aterogenesi è complesso, sebbene possa avere un piccolo effetto indipendente.

Ipertensione

L’ipertensione può causare infiammazione vascolare tramite meccanismi mediati dall’angiotensina II. L’angiotensina II stimola le cellule endoteliali, le cellule muscolari lisce vascolari e i macrofagi a sintetizzare mediatori proaterogeni, come le citochine proinfiammatorie, gli anioni superossido, fattori protrombotici, fattori di crescita e recettori LDL lectina-simili ossidati.

Diabete

Il diabete porta alla formazione dei prodotti finali della glicazione avanzata, che aumentano la sintesi di citochine proinfiammatorie da parte delle cellule endoteliali. Lo stress ossidativo e i radicali reattivi dell’ossigeno, prodotti nel diabete, danneggiano direttamente l’endotelio e promuovono l’aterogenesi. Un livello elevato delle piccole e dense LDL, caratteristica del diabete, ha un alto potere aterogeno

Fumo di sigaretta

La nicotina e altre sostanze chimiche presenti nel fumo di tabacco hanno un effetto tossico sull’endotelio vascolare. Il fumo, compreso quello passivo, aumentano sia la reattività piastrinica sia i livelli plasmatici di fibrinogeno e dell’ematocrito (aumentata viscosità sanguigna). Il fumo aumenta le LDL e riduce le HDL, stimola la vasocostrizione, particolarmente pericolosa nelle arterie già stenotiche per l’aterosclerosi. Le HDL aumentano di circa 6-8 mg/dL entro 1 mese dall’abolizione del fumo.

Lipoproteina(a)

La lipoproteina(a) o Lp(a) è pro-aterogenica ed è un fattore di rischio indipendente per le malattie cardiovascolari, inclusi l’infarto miocardico, l’ictus e la stenosi valvolare aortica. Ha una struttura simile all’LDL, ma ha anche come componente un’apolipoproteina (a) idrofila legata in modo covalente a un’apolipoproteina idrofobica B100. I livelli di lipoproteina sono geneticamente determinati e rimangono abbastanza stabili per tutta la vita. Livelli di lipoproteina(a) superiori a 50 mg/dL sono considerati patologici.

Apolipoproteina B

L’apolipoproteina B (apoB) è una particella con due isoforme: apoB-100, che è sintetizzata nel fegato, e apoB-46, che viene sintetizzata nell’intestino. L’ApoB-100 è in grado di legare il recettore LDL ed è responsabile del trasporto del colesterolo. È anche responsabile del trasporto di fosfolipidi ossidati e ha proprietà proinfiammatorie. La presenza della particella apoB all’interno della parete arteriosa è ritenuta essere l’evento iniziale per lo sviluppo delle lesioni aterosclerotiche.

Proteina C-reattiva

Livelli elevati di proteina C-reattiva non predicono in modo affidabile l’estensione dell’aterosclerosi, ma possono predire un’aumentata probabilità di eventi ischemici. In assenza di altre malattie infiammatorie, elevati livelli possono indicare un aumentato rischio di rottura, ulcerazione o trombosi della placca aterosclerotica o un’aumentata attività linfocitica e macrofagica.

Infezioni batteriche o virali

Le infezioni da C. pneumoniae, Helicobacter pylori o altre infezioni batteriche o virali possono causare una disfunzione endoteliale attraverso l’infezione diretta, l’esposizione all’endotossina o la stimolazione dell’infiammazione sistemica o subendoteliale.

Malattia renale cronica

La malattia renale cronica promuove lo sviluppo di aterosclerosi attraverso svariati percorsi, tra cui l’ipertensione e il peggioramento dell’insulino-resistenza; diminuiti livelli di apolipoproteina A-I; ed aumentati i livelli di lipoproteina, omocisteina, fibrinogeno e proteina C-reattiva.

Trapianto cardiaco

Un trapianto cardiaco è spesso seguito da un’accelerata aterosclerosi coronarica, che è probabilmente correlata al danno endoteliale immuno-mediato. Un’accelerata aterosclerosi coronarica si osserva anche dopo la radioterapia del torace ed è probabilmente il risultato di danni endoteliali indotti dalle radiazioni.

Iperomocisteinemia

L’iperomocisteinemia per esempio a causa di carenza di folati o di un difetto genetico metabolico hanno un aumentato rischio di aterosclerosi. Tuttavia, non si ritiene che l’iperomocisteinemia stessa causi l’aterosclerosi e la causa dell’associazione tra elevati livelli di omocisteina e aterosclerosi non è chiara.

Oggi parliamo di aterosclerosi, la forma più comune di arteriosclerosi, termine generico che si riferisce a numerose patologie che provocano ispessimento e perdita di elasticità della parete arteriosa.

L’ateroma o placca aterosclerotica è una degenerazione delle pareti arteriose dovuta al deposito di placche formate essenzialmente da grasso e tessuto cicatriziale.

Non dobbiamo pensare all’arteria come un semplice condotto che garantisce il trasporto del sangue ove ve ne sia bisogno. Piuttosto, la dobbiamo immaginare come un organo dinamico e complesso, costituito da diversi attori cellulari e molecolari.

Per capire come si forma un ateroma è innanzitutto necessario rispolverare brevemente l’istologia delle pareti arteriose. Le arterie sono formate da tre tuniche muscolari concentriche:

•     l’intima, con i sui 150-200 micrometri di diametro è lo strato più interno o profondo del vaso. È costituita principalmente da cellule endoteliali, che delimitano il lume del vaso e rappresentano, quindi, l’elemento di contatto tra sangue e parete arteriosa.
•     la tonaca media, di 150-350 micrometri di diametro è composta da cellule muscolari lisce, elastina (che conferisce elasticità al vaso) e collagene (componente strutturale).
•     l’avventizia, che rappresenta lo strato più esterno dell’arteria; di 300-500 micrometri di diametro, contiene tessuto fibroso ed è circondata da tessuto connettivale perivascolare e grasso epicardico.

L’endotelio rappresenta il fulcro metabolico della parete vascolare e ne regola la proliferazione cellulare, i fenomeni infiammatori ed i processi trombotici. Il processo aterosclerotico inizia a partire dalle cellule endoteliali, quindi dallo strato più interno del vaso arterioso. La placca si trova, in genere, tra l’intima e la media. Il tessuto endoteliale gioca un ruolo critico nel regolare l’entrata, l’uscita ed il metabolismo delle lipoproteine e di altri agenti che possono partecipare alla formazione di lesioni aterosclerotiche.

La patogenesi dell’aterosclerosi: come si forma una placca

Ora che abbiamo definito l’aterosclerosi e l’ateroma (o placca aterosclerotica) e approfondito l’istologia della parete arteriosa, parliamo in modo più specifico della patogenesi dell’aterosclerosi.

La formazione e la crescita dell’ateroma è un processo che si sviluppa nel corso di anni o addirittura decenni, come conseguenza di tre processi:

1. L’adesione, l’infiltrazione e il deposito di particelle lipoproteiche LDL nell’intima dell’arteria; tale deposito prende il nome di stria lipidica ed è legato principalmente all’eccesso di lipoproteine LDL (ipercolesterolemia) e/o al difetto di lipoproteine HDL. La stria lipidica è la prima lesione visibile dell’aterosclerosi; essa è un accumulo di cellule schiumose cariche di lipidi nello strato intimale dell’arteria.
2. L’instaurarsi di uno stato infiammatorio scatenato dall’intrappolamento e dall’ossidazione dei lipidi LDL. Il processo infiammatorio porta a danno endoteliale con conseguente espressione di molecole di adesione sulla membrana cellulare e secrezione di sostanze biologicamente attive e chemiotattiche (citochine, fattori di crescita, radicali liberi), che nell’insieme favoriscono il richiamo e la successiva infiltrazione di leucociti (globuli bianchi) e la trasformazione dei monociti in macrofagi. I macrofagi fagocitano le LDL ossidate accumulando lipidi nel loro citoplasma e trasformandosi in cellule schiumose (foam cells), ricche di colesterolo. Fino a questo punto la stria lipidica rappresenta una lesione puramente infiammatoria e come tale può dissolversi. Si è infatti verificato solo l’accumulo di lipidi, liberi o sotto forma di cellule schiumose. Nelle fasi successive, l’accumulo di tessuto fibrotico può portare alla crescita irreversibile dell’ateroma vero e proprio.
3. La migrazione e la proliferazione di cellule muscolari lisce. Se la risposta infiammatoria non è in grado di neutralizzare efficacemente o di rimuovere gli agenti dannosi, può continuare indefinitivamente e stimolare la migrazione e la proliferazione delle cellule muscolari lisce, che migrano dalla tunica media all’intima producendo matrice extracellulare che funge da impalcatura strutturale della placca aterosclerotica (ateroma). Se queste risposte continuano ulteriormente, possono provocare un ispessimento della parete arteriosa: la lesione fibrolipidica va a sostituire il semplice accumulo lipidico delle fasi iniziali e diventa irreversibile. Il vaso, da parte sua, risponde con un processo detto di rimodellamento compensatorio, cercando di porre rimedio alla stenosi (restringimento indotto dalla placca), dilatandosi gradualmente in modo da mantenere inalterato il lume dei vasi.

La sintesi di citochine infiammatorie da parte delle cellule endoteliali funge da richiamo per cellule immunocompetenti come linfociti T, monociti e plasmacellule, che migrano dal sangue e si moltiplicano all’interno della lesione. A questo punto si ritiene che con l’ingrandirsi della lesione, a causa della carenza di sostanze nutritive e dell’ipossia, le cellule muscolari lisce e i macrofagi possano andare incontro ad apoptosi (morte cellulare), con deposito di calcio sui residui delle cellule morte e sui lipidi extracellulari. Nascono così le lesioni aterosclerotiche complicate.

Il risultato finale è la formazione di una lesione più o meno grande, costituita da un nucleo centrale lipidico (lipid core) avvolto da un cappuccio fibroso connettivale (fibrous cap), infiltrati di cellule immunocompetenti e noduli di calcio. È importante sottolineare come nelle lesioni possa esservi una grande variabilità nell’istologia del tessuto formatosi: alcune lesioni aterosclerotiche appaiono prevalentemente dense e fibrose, altre possono contenere grandi quantità di lipidi e residui necrotici, mentre la maggior parte presenta combinazioni e variazioni di ciascuna di queste caratteristiche. La distribuzione dei lipidi e del tessuto connettivo all’interno delle lesioni ne determina la stabilità, la facilità alla rottura e alla trombosi, con i conseguenti effetti clinici… ma di questo parleremo nel prossimo articolo del blog!

Tratto da “HDL and atherosclerosis: insights from inherited HDL disorders” (Laura Calabresi et al.)

Protezione endoteliale

La capacità di promuovere la rimozione di colesterolo dai macrofagi della parete arteriosa e di trasportare tale colesterolo al fegato per l’escrezione, in un processo chiamato trasporto inverso del colesterolo (RCT), rappresenta la funzione antiaterogena più rilevante e nota delle HDL.

Approfondiamo ora la seconda funzione chiave delle HDL: la protezione endoteliale.

Numerosi studi condotti in vitro ed in vivo hanno dimostrato che le HDL svolgono anche un ruolo chiave nel preservare l’omeostasi endoteliale. L’endotelio non è affatto una barriera inerte atta a separare la parete vasale dal torrente circolatorio, ma oltre ad esercitare un ruolo strutturale è coinvolto attivamente nella regolazione della funzionalità vasale, producendo e rilasciando una serie di molecole vasoattive, quali ossido nitrico (NO) e prostaciclina (PGI2), che agiscono sulle cellule muscolari lisce sottostanti e ne regolano il tono vasale.

La perdita della funzionalità endoteliale è un evento chiave del processo aterosclerotico e si caratterizza per la ridotta disponibilità di molecole ad azione vasodilatante e per l’aumento di permeabilità, dovuto alla perdita di continuità del monostrato e all’espressione sulla superficie endoteliale di molecole favorenti l’adesione delle cellule circolanti.

Le HDL stimolano la produzione ed il rilascio di NO grazie all’induzione dell’espressione e attivazione dell’enzima ossido nitrico sintasi endoteliale (eNOS) e PGI2 a partire da arachidonato per azione delle ciclossigenasi e inibiscono la produzione di molecole pro-infiammatorie e di adesione cellulare (CAMs) attraverso meccanismi non ancora completamente chiari.

Le due principali sottoclassi HDL2 e HDL3 si sono dimostrate ugualmente efficaci nel promuovere il rilascio di NO e PGI2 in vitro, mentre le HDL3 sono nettamente più efficaci nell’inibire l’espressione delle molecole di adesione cellulare.

Il risultato combinato di produzione e rilascio di molecole vasoattive e dell’inibizione della produzione di molecole pro-infiammatorie e di adesione cellulare è il rilassamento della parete vasale ed il mantenimento dell’integrità della barriera endoteliale.

Attività antiossidante

Veniamo ora alla terza funzione chiave delle HDL: l’attività antiossidante.

Lo stress ossidativo promuove la formazione di LDL ossidate che si accumulano nei macrofagi della parete arteriosa e ne promuovono la trasformazione in cellule schiumose. Le HDL, grazie alle loro proprietà antiossidanti contribuiscono a proteggere la parete vasale dal danno ossidativo attraverso diversi meccanismi, il primo dei quali consiste nella rimozione di lipidi ossidati dalle LDL.

Dopo essere stati incorporati nelle HDL, i lipidi ossidati possono venire degradati dagli enzimi antiossidanti trasportati dalle HDL stesse, quali PON-1, PAF-AH e LCAT, oppure possono essere ridotti da apoA-I e apoA-II con la concomitante ossidazione dei loro residui metioninici.

Le diverse sottoclassi HDL esercitano differenti proprietà antiossidanti: le HDL3 sono più efficaci delle HDL2 nell’accumulare e nell’inattivare i lipidi reattivi grazie al maggior contenuto e alla diversa conformazione di apoA-I, insieme all’impoverimento in sfingomielina.

Le HDL3 piccole e dense, sono, infatti, più resistenti alle modifiche ossidative rispetto alle più grandi e meno dense HDL2.

Lo yoga è un’antica disciplina orientale che fa bene a corpo e mente: aiuta a rilassarsi, migliora la postura e la respirazione, dà un senso di benessere generale e consente di rilasciare le tensioni che, ripercuotendosi sull’apparato cardiovascolare, causano ipertensione. Insieme a una dieta sana a base vegetale e ai farmaci prescritti, la terapia yoga è un ottimo complemento alla tua routine di benessere.

Esiste un numero limitato di studi che hanno esaminato la connessione tra yoga e livelli di colesterolo, ma gli studi che esistono vedono una correlazione.

Uno studio del 2013 pubblicato sull’Indian Heart Journal ha esaminato un gruppo di 100 persone in India che convivono con il diabete di tipo 2. Gli individui che hanno svolto un’ora di yoga al giorno per un periodo di 3 mesi hanno mostrato una diminuzione dei livelli del colesterolo totale, dei trigliceridi e delle LDL (lipoproteine ​​a bassa densità). Hanno anche mostrato un aumento delle HDL (lipoproteine ​​ad alta densità). Tuttavia, i ricercatori hanno notato che lo yoga dovrebbe essere usato come parte di un approccio integrato al trattamento del diabete.

Uno studio  del 2019 ha anche esaminato l’effetto dello yoga sui profili lipidici in 24 donne. Nelle partecipanti che hanno praticato yoga tre volte a settimana per 26 settimane, è stata vista una riduzione dei livelli di colesterolo totale e LDL, mentro i livelli di HDL non ne sono stati influenzati in modo significativo.

Una revisione dello studio del 2014 ha rilevato che lo yoga è efficace per migliorare il colesterolo LDL e HDL e la pressione sanguigna.

Alcune asana (pose) yoga efficaci possono includere:

•     Sarvangasana (cavalletto)
•     Shalabhasana (posa della locusta)
•     Chakrasan (posa ruota)
•     Paschimottanasana (curva di prua seduta)

Esercizi pranayama efficaci (controllo del respiro) possono includere:

•     Kapalbhati
•     Anulom vilom (tecnica di respirazione narice alternata)

Nel complesso, sono necessarie ulteriori ricerche su scala più ampia per trarre una conclusione significativa sul fatto che lo yoga sia efficace per abbassare il colesterolo, ma di certo lo yoga può aumentare il metabolismo, aiutando a ridurre e controllare il peso corporeo, massaggia gli organi addominali come il pancreas, i reni, il fegato, lo stomaco, l’intestino tenue e la cistifellea. Aiuta, inoltre, a eliminare le tossine e può migliorare il funzionamento del tratto digerente, stimola la tiroide e le ghiandole paratiroidi aiutando a normalizzare le loro funzioni.

Si tratta, quindi, di un ottimo complemento ad altre sane abitudini per la salute in termini di sollievo dallo stress, mobilità e riduzione dell’infiammazione.

Le cause della ipercolesterolemia sono di certo da cercare nell’alimentazione e nelle abitudini di vita ma è importante indagare se possano essere presenti altri fattori che inducano il nostro organismo a produrre eccessi di colesterolo. Come reazione di difesa situazioni di ansia e stress inducono la produzione nell’ipotalamo di specifici ormoni di allerta, il cortisolo e l’adrenalina, che mandano i muscoli in tensione, sostengono il flusso di sangue al cervello, aumentano il battito cardiaco. Il cortisolo, in particolare, è responsabile dell’aumento delle concentrazioni di zuccheri che se non smaltiti si trasformano in acidi grassi e colesterolo.

Quando ansia e stress diventano cronici, l’organismo si sente sempre in condizioni di allarme, anche quando non ce n’è bisogno. Si parla di cosiddetto stress negativo o “distress”. Pertanto, ansia e stress possono diventare altamente dannosi per l’equilibrio psico-fisico. Tipiche manifestazioni dello stress sono eruzioni cutanee come acne o eczemi, disturbi del ciclo mestruale, diabete, obesità. Effetti dannosi si registrano anche a carico dell’apparato cardiovascolare con predisposizione a pressione alta e malattie cardiache.

Alcuni studi hanno messo in evidenza come lo stress alteri  i livelli dei grassi nel sangue. Uno studio pubblicato nel 2002 sul British Medical Journal ha messo in evidenza come un alto livello di stress contribuisca all’aumento dei livelli di colesterolo totale nel sangue. In una ricerca successiva pubblicata nel 2005 sulla rivista Health Psychology, è emerso che lo stress sarebbe associato a un aumento delle lipoproteine LDL a bassa densità, il colesterolo “cattivo”, che distribuiscono il colesterolo ai tessuti . Altri studi, invece, associano lo stress alla riduzione delle lipoproteine HDL ad alta densità, il colesterolo “buono”, che trasportano il colesterolo dai vari organi e tessuti verso il fegato, promuovendone l’eliminazione.

In aggiunta vi sono anche effetti indiretti dello stress, che influisce sulle abitudini alimentari spingendo a gratificarsi con cibi non appropriati, ricchi di nutrienti e che creano una dipendenza insulinica, come cioccolato, dolci, carboidrati.

Non ci sono, quindi, dubbi sul fatto che lo stress sia un nemico per la nostra salute e vada , pertanto, eliminato. Come? Lo scopriremo nel prossimo articolo del nostro blog!